Die Vorteile für Räuchermischungen 2013 / Kräutermischungen kaufen

Die Vorteile für Räuchermischungen

Es gibt viele Vorteile bei der Verwendung dieser alten Produkte heute. Sie können helfen, Stress abzubauen natürlich . Sie können auch natürlich auch verringern Müdigkeit, Stimmungsschwankungen, und sogar Angst. Viele alte Ärzte verwenden diese Kräuter wie Atmen Behandlungen. Wenn antiken Ärzten und zahlreichen Kulturen aus der ganzen Welt haben über diese Kräuter wurden seit Jahrhunderten bleibt die Frage : "Warum können wir nicht? "
Andere Perks of Herbal Potpourri
Herbal Potpourri hat andere Vorteile. Anstatt alle Ihr Geld auf Gegenstände, die Ihr Zuhause gut riechen wird , können Sie Kräuter Weihrauch und eine Duftlampe zu einem viel niedrigeren Kosten zu erwerben. Beim Verbrennen von pflanzlichen Weihrauch sollten Sie sicher sein, in einem gut belüfteten Raum zu verbrennen. Der Duft der vielen Mischungen können über Macht einen kleinen Raum . Sie sollten auch sicher sein, dass Sie pflanzliche Räuchermischungen , die völlig legal in Ihrem Land sind zu erwerben .
Sicherstellen, dass Ihre Räuchermischungen Ist Legal
Herbal Potpourri Produkte können Gefahren für Kinder und Haustiere. Sie sollten sich nicht zu verbrennen diese Produkte , wenn Ihre Kinder oder Haustiere sein werden in dem Raum anwesend. Sie sollten auch sicher sein, nur aus zuverlässigen Anbieter wie Coyote -Fly kaufen . Es gibt viele Betrüger gibt, den Verkauf illegaler synthetischer Drogen , die Sie vermeiden wird. In einigen Staaten wird es als ein Verbrechen in den Besitz dieser kontrollierten Substanzen sein. Stellen Sie sicher, dass die Produkte , die Sie kaufen völlig konform mit Bundes-und Landesgesetze sind .
Neue Gesetze über die Rechtmäßigkeit von Räuchermischungen
Herbal Weihrauch hat um all diesen Jahren, aber haben vor kurzem unter Beschuss in den letzten Jahren gekommen. Viele Anwender wurden missbrauchen das Produkt durch das Rauchen es statt Verbrennen in eine Duftlampe . Diese Menschen erleben erhöhte Herzfrequenz , erhöhte Blut Druck und anderen schweren gesundheitlichen Problemen. Einige Benutzer haben missbraucht Kräuter Weihrauch Produkte wurden als Folge starb . Ein paar faule Äpfel ruiniert die Verwendung von pflanzlichen Produkten für jedermann mit ihren Missbrauch . Präsident Obama legte einen einjährigen Verbot für den Verkauf dieser Produkte. Vor , dass ein Jahr Verbot oben war, unterzeichnete Präsident Barrack Obama die Federal Synthetic Drug Act . Dieses Gesetz verbietet den Verkauf , Vertrieb und Herstellung von pflanzlichen Produkten , die bestimmte Chemikalien. Viele Anbieter mussten die Zutaten in ihren Produkten zu ändern , um schwere Straftaten Gebühren zu vermeiden . Alle Kräuter Potpourri und rechtliche bud Produkte Potpourri Blends Café verkauft werden, sind völlig legal und konform mit staatlichen und bundesstaatlichen Gebühren . Probieren Sie eine der vielen Mischungen, die an dieser stellaren Website, die eine große Auswahl , tolle Preise und außergewöhnliche Kundenbetreuung bietet sind .

Was ist pflanzliche Weihrauch ? Diese brennende Frage hat in den Köpfen der Massen nach geraumer Zeit , aber niemand hat eine klare und präzise Antwort auf das Geheimnis zur Verfügung gestellt. Die langfristigen Auswirkungen der Verwendung von pflanzlichen Weihrauch-Produkte sind gerade jetzt untersucht , da diese Produkte in den Mainstream zu bewegen. Herbal Potpourri Produkte gibt es schon seit vielen Jahren , aber erst in den letzten fünf Jahren oder so beliebt. Es gibt viele verschiedene Marken von pflanzlichen Potpourri. Einige der beliebtesten sind Marken wie Brazil Gold Extreme , G -13 , G -20, Scooby Snax und Revolution Afghan Black.
Ist Räuchermischungen Legal?Die Nutzung, den Verkauf und den Vertrieb von pflanzlichen Potpourri Produkte waren völlig legal bis 2012. Es gab viele Beschwerden , die über den Missbrauch dieser Produkte gemacht . Präsident Barrack Obama implementiert eine einjährige Verbot dieser Produkte. Später im Jahr 2012 unterzeichnete Präsident Barrack Obama die Synthetic Drug Act , die Kräuter- Potpourri , die bestimmte chemische Inhaltsstoffe verboten. Viele Anbieter und produziert wurden während der Operation Log Jam , die eine bundesweite synthetische Droge Büste war verhaftet. Viele Anbieter und Hersteller verändert die Zutaten in ihren Mischungen , um mit diesen neuen Normen entsprechen. Obwohl, es gibt einige Mischungen , die Sie vermeiden , weil sie nicht mit staatlichen und bundesstaatlichen Standards erfüllt haben sollte . Die Rechtmäßigkeit von pflanzlichen Potpourri ist unklar, in vielen Staaten , aber in anderen Besitz von pflanzlichen Potpourri verdient ein Verbrechen verantwortlich . Achten Sie darauf, mit Ihrem lokalen staatlichen Gesetze zu überprüfen , um sicherzustellen, dass Sie voll und ganz verstehen.
Was Sie über Herbal Incense Produkte Know
Herbal Potpourri wurde eine Vielzahl von Namen genannt . Spice , Potpourri , Kräuter Räucherwerk und rechtliche Kräuter sind nur einige der Spitznamen , dass diese Produkte verdient . Es spielt keine Rolle, wie Sie es nennen . Die Produkte sind ein und dasselbe. Es ist möglich, pflanzliche Weihrauch online zu kaufen. Es gibt viele zuverlässige Mischungen, die mit Bundes-und Landesgesetze , die direkt hier bei Coyote -Fly zu finden sind einzuhalten. Alle beliebten Blends , die Sie kennen und lieben können noch erworben werden. Sie wurden nur ein wenig verändert. Es gibt ein paar Mischungen von pflanzlichen Weihrauch , die nicht mehr in der Produktion überhaupt . Einige dieser Mischungen sind Dunkelheit und Code- Schwarz .
Die zahlreichen Vorteile von Herbal Products Potpourri
Es gibt Unmengen von Vorteilen mit Kräuter- Potpourri -Mischungen. Die wichtigsten Zutaten in diesen Mischungen wurden von zahlreichen alten Kulturen verwendet worden, um eine Reihe von Erkrankungen zu behandeln. Schlaflosigkeit , Asthma und Übelkeit sind nur einige der Bedingungen , dass pflanzliche Weihrauch behandeln können . Herbal Potpourri Produkte bieten eine wunderbare aromatische euphorische Erfahrung , die Sie so schnell nicht vergessen . Diese Produkte sind leicht zugänglich online mit einer breiten Auswahl an hochwertigen Mischungen zur Auswahl. Newbie und Veteran Benutzer profitieren von der Einnahme Vorteil in alles , dass pflanzliche Weihrauch-Produkte zu bieten haben. Starten Sie den Einkauf bei Potpourri Blends Café , um die besten Angebote für die beliebtesten und zuverlässigsten pflanzliche Räuchermischungen punkten.

Aromatherapie Potpourri Herbal BlendsHerbal Weihrauch und Potpourri -Mischungen sind die gleiche Sache . Dies sind Aromatherapie Elemente, die für viele Jahrhunderte wurden von zahlreichen alten Kulturen verwendet . Herbal Potpourri soll viele medizinische Eigenschaften haben und wurde genutzt, um zahlreiche gesundheitliche Beschwerden zu behandeln . In der Tat verwendet bestimmten Kulturen diese Produkte zu psychischen Erkrankungen sowie physischen behandeln. Damania Blatt, die eine der häufigsten Kräuter in der Herstellung dieser Mischungen verwendet , hat viele medizinische Anwendungen . Es wurde verwendet, um mit der Bearbeitung zu Problemen wie Asthma und Depressionen .
Was ist mit dem knacken auf Räuchermischungen ?
Also , warum ist die Drug Enforcement Agency Rissbildung auf die Verwendung dieser Produkte ? Es gab ein paar faule Äpfel , die diese Produkte missbraucht haben . Missbrauch von pflanzlichen Potpourri Mischungen können zu schwerwiegenden Folgen führen . Gefährliche Veränderungen im Blutdruck , erhöhte Herzfrequenz , Gefühle von Paranoia, Halluzinationen und sogar erlebt, wenn diese Produkte nicht verwendet werden , wie verwiesen werden. Es heißt ausdrücklich auf der Verpackung dieser Produkte Aromatherapie Potpourri , dass sie nicht durch den Menschen oder Haustiere verzehrt werden. Dennoch sind die Menschen konsumieren diese Produkte entweder durch orale Einnahme oder durch das Rauchen der Produkte. Es ist nicht nur verpönt Potpourri Produkte zu missbrauchen . Es gilt als ein Verbrechen in den meisten Staaten , um Missbrauch oder sogar in den Besitz dieser Produkte.
Informationen über Fünfzig Staat Rechtliche Potpourri Blends
Es gibt Mischungen, die fünfzig Staaten legal sind. Dies bedeutet, dass die Mischung legal in allen fünfzig Bundesstaaten besitzen , aber es immer noch nicht bedeuten, dass es okay ist, das Produkt in irgendeiner Weise oder Form zu konsumieren ist . Fünfzig juristisches Mischungen können leicht gefunden werden, aber stellen Sie sicher , dass die Mischung mit allen Gesetze in Ihrem Land entspricht . Die Gesetze und Schlupflöcher über Kräuter Weihrauch sind immer noch sehr unklar. Präsident Obama unterzeichnete das Synthetic Drug Act von 2012, die völlig verändert die Art und Weise , dass pflanzliche Weihrauch Anbieter Geschäft tat. Operation Log Jam , die eine große synthetische Droge Büste war , legte eine Menge von pflanzlichen Weihrauch Schöpfer aus dem Geschäft. Keine Angst ! Viele Mischungen sind zurück und besser als je zuvor , während immer noch die Einhaltung Bundes-und Landesgesetze .
Pflanzliche Produkte , die unter Rechtliche Feuer
Herbal Weihrauch-Produkte und Potpourri -Mischungen kommen auch unter Beschuss , weil die langfristigen Auswirkungen dieser Produkte nicht untersucht worden sind . Es gibt Berichte, die besagen, dass der Missbrauch dieser Art von Produkten , um bestimmte Arten von Krebs in Verbindung gebracht worden . Es war nicht genug Forschung durchgeführt, um jede dieser so genannten Fakten zu unterstützen. Nur die Zeit wird zeigen , was die Zukunft für die pflanzliche Weihrauch Industrie zu halten. Die Beliebtheit dieser Produkte nur zu wachsen scheint . Je beliebter Kräuter Potpourri vereint werden , desto größer das Spiel scheint zu bekommen. Diese legitimen Unternehmen benötigen, um eine faire Chance , ihre Produkte mit allen Interessierten zu versuchen ihnen zu teilen. Die Vorteile von pflanzlichen Potpourri Mischungen sind praktisch grenzenlos.

Der Verkauf von pflanzlichen Weihrauch oder Kräuter- Potpourri hat in vielen Staaten gestoppt. Maryland , Indiana und Alabama sind die jüngsten Staaten zu verbieten den Verkauf dieser Produkte. Viele pflanzliche Weihrauch Anwender fragen sich, warum einige Staaten Verbote oder Beschränkungen für den Verkauf von Potpourri -Mischungen und anderen Staaten gestellt haben und weiterhin ermöglichen diese Produkte . Viele Staaten berechnen die mit Kräuterduft eine satte fünfhundert Dollar Strafe gefangen. Sechs Monate Haft auf Verbrechen Gebühren sind nur zwei der möglichen Folgen der im Besitz von pflanzlichen Potpourri.
Wenn Kräuter Weihrauch Produkte zuerst auf den Markt gab es nur Gesetze zum Verbot des Missbrauchs der Produkte. Nun ist Gefängnis eine mögliche Konsequenz für diese Produkte. Die weite Verbreitung Missbrauch von pflanzlichen Produkten verursacht eine Razzia gegen synthetische Drogen-Gesetze . Viele der großen Marken von pflanzlichen Produkten enthalten synthetische Cannabinoide, die dafür bekannt sind die euphorischen Effekte verursachen, wenn sie eingeatmet werden. Es gab Berichte von Todesfällen aus dem Missbrauch von pflanzlichen Produkten im ganzen Land und der ganzen Welt. Jüngste Studien haben berichtet, dass es eine Verbindung zwischen dem Missbrauch von pflanzlichen Weihrauch und bestimmte Arten von Krebs. Mehr Forschung muss durchgeführt werden, um diese Theorien zu bestätigen.
Die meisten gesetzlichen Kraut Produkte enthalten natürliche Kräuter, die mit Chemikalien besprüht werden . Diese Chemikalien können dazu führen, Halluzinationen, erhöhter Blutdruck , erhöhte Herzfrequenz , und auch dazu führen, Kurzatmigkeit. Es wurden Studien durchgeführt , die eine Verbindung zwischen der gesetzlichen Kraut und die Auslösung der psychischen Probleme gemacht haben . Diese Produkte begann zeigt sich in Geschäften um 2000 . Es war nicht ein Verbot dieser Produkte bis zum Jahr 2012 gesetzt . Eine einjährige Verbot für den Verkauf von rechtlichen Kraut begann im März 2012. Bevor das Jahr um war, unterzeichnete Präsident Barrack Obama die Federal Synthetic Drug Act , die Operation Log Jam geführt .
Operation Log Jam und das synthetische Drug Act setzen Dämpfer auf den Verkauf von rechtlichen Kraut. Viele große Anbieter wurden stillgelegt und gezwungen, die Zutaten in ihren Produkten zu ändern. Rechtliche Kraut ist immer noch zum Verkauf in vielen Staaten. Es kann auch einfach online gefunden werden. Benutzer müssen sich fragen, ob pflanzliche Potpourri lohnt sich der möglichen Konsequenzen , sie könnten zu stellen. Die Synthetic Drug Act klassifiziert pflanzliche Weihrauch-Produkte als Schedule Ein Stoff , der Verbrechen Gebühren in den meisten Staaten führt .
Rechtliche Kraut wird nicht als Cannabis während einer Drogen-Test nachgewiesen werden , aber es ist möglich, Metaboliten mit einem Drogen-Test zu finden. Viele Länder in Europa haben auch den Verkauf und die Verwendung von pflanzlichen Weihrauch-Produkte verboten . Finnland, Frankreich und Lettland sind nur ein paar von den europäischen Ländern , wo es illegal ist, pflanzliche Produkte zu besitzen. Sollte es mehr Gesetze in Bezug auf rechtliche Kraut oder sollte mehr Verantwortung auf den Nutzer platziert werden, um den gesunden Menschenverstand zu üben ? Es gibt viele Marken von gesetzlichen Kraut zur Auswahl . Benutzer sollten sicherstellen, dass sie sehr wohl bewusst die Gesetze in ihrem Zustand , bevor Sie pflanzliche Potpourri Käufe sind .

Spice . Herbal Weihrauch. Potpourri . Aromatherapie . Es spielt keine Rolle, wie Sie es nennen . Das Produkt ist die gleiche. Es hat einfach tausend Namen . Herbal Weihrauch ist ein Produkt, gewachsen enorm populär und umstritten ist in den letzten zehn Jahren oder so. Die Zukunft von pflanzlichen Weihrauch betrachtet nicht alles gut. In der Tat war es im März 2011 bekannt , dass die meisten Substanzen in Kräutermischungen verwendet würden als Anlage 1 Stoffe angesehen werden. Die DEA hat dieses Verbot zuletzt für einen Zeitraum von einem Jahr. Mit dem synthetischen Drug Act in Kraft zu treten und Bedienung Log Jam hinunter , sind pflanzliche Weihrauch Anbietern fällt es schwer zu halten den Kopf über Wasser . Viele beliebte Anbieter heruntergefahren Unternehmen für kurze Zeit , während andere sich für gut geschlossen. Herbal Potpourri hat sich eine illegale Substanz in den meisten Staaten.
So, Ist Räuchermischungen Legal?
Versteht mich nicht falsch . Herbal Spice noch legal ist , solange sie vollständig im Einklang mit der DEA -Standards . Benutzer sollten nicht ihren Atem über die Zukunft von pflanzlichen Weihrauch. Es wird nicht lange dauern, bis diese Produkte werden völlig illegal in allen fünfzig Staaten. Wenn Sie ein pflanzliches Weihrauch Benutzer sind, können Sie zu prüfen, Aufstocken auf Ihre Lieblings- Mischungen jetzt gerade im Fall die Zukunft von pflanzlichen Weihrauch ist nicht existent. Die Rechtmäßigkeit von pflanzlichen Weihrauch ist wirklich unklar, in den meisten Staaten. Nur die Zeit wird wirklich in der Lage , über die Zukunft Rechtmäßigkeit Potpourri erzählen. Herbal Weihrauch wurde von vielen alten Kulturen seit Tausenden von Jahren verwendet , aber die DEA hat ein Problem mit diesem Produkt. Go figure .
Die Gesetze zur Räuchermischungen Spice
Diese Arten von Produkten begann , den Markt um 2004 getroffen, aber nicht in der Popularität zu gewinnen, bis in den letzten fünf Jahren oder so. Es gab viele Büsten der ganzen Nation , wo Ladenbesitzer , Tankstelle Eigentümer und Tabak -Shop-Besitzer mit Verbrechen zum Verteilen Kräuter Weihrauch Produkte wie Brasilien Gold-und afghanischen Revolution Schwarz berechnet worden sind . Ist es fair , dass die Hersteller , Distributoren und Hersteller die rechtliche Preis bezahlen für Benutzer, die nicht missbräuchlich zu nutzen , um ihre Produkte einen euphorischen hoch bekommen ? Viele Menschen spüren, dass Lade- Anbieter und Kräuterduft Verteiler mit Verbrechen ist wie Aufladen eines Liquor Store Schreiber für die Handlungen eines betrunkenen Fahrer . Unabhängig davon, wie Sie sich fühlen über die Synthetic Drug Act , sollten Sie sicherstellen, dass Sie zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen, beim Kauf eines pflanzliche Räuchermischung . Diese Kräutermischungen sind möglicherweise nicht in Ihrem Land legal. Es ist an Ihnen, die lokalen Gesetze zu überprüfen und zu gehorchen entsprechend. Es ist auch an Ihnen, das Produkt zu verwenden , wie es soll . Missbrauch dieser Produkte kann zu schwerwiegenden Folgen führen . Genießen Sie den aromatischen Erfahrung, dass nur hochwertige pflanzliche Produkte bieten kann. Erwerben Marken, die Sie kennen und vertrauen . Diese Marken sind eher zu sein mit den lokalen und bundesstaatlichen Gesetze konform. Nicht ein Verbrecher über etwas so kleinlich wie Kräuter geworden . Play it safe!


Was ist der Deal mit Räuchermischungen ?Es gibt eine Menge von Fragen , die angesprochen wurden über pflanzliche Weihrauch. Herbal Weihrauch hat eine Menge von Namen. Man kann es nennen Gewürz , Potpourri oder Aromatherapie. Es bleibt die Tatsache , dass sie alle das gleiche Zeug ist . Neugierige sind neugierig über die Vorteile von Weihrauch, wie es zu kaufen , und es wurden viele Fragen aufgeworfen über die Rechtmäßigkeit zu diesem Artikel. Es gibt viele verschiedene Arten von Weihrauch auf dem Markt erhältlich . Der Missbrauch dieser Art von Produkten ist völlig illegal. Es wird nicht empfohlen oder gefördert , dass Sie diese Art von Produkten in Ihrem Körper aufnehmen . In der Tat, dies zu tun ist illegal egal in welchem ​​Zustand Sie sind in. Herbal Weihrauch soll in eine Duftlampe gelegt und beleuchtet in einem gut belüfteten Raum , um ein aromatisches Erlebnis zu bieten.
Der Missbrauch dieser Produkte ist illegal und nicht gefördert
Der Missbrauch von pflanzlichen Weihrauch kann zu schweren Nebenwirkungen, die schädlich für die Gesundheit sind , und es könnte Sie landen Gefängnis führen . Die Zimmer in dem großen Haus sind eigentlich ziemlich klein, so auf Nummer sicher und verwenden pflanzliche Weihrauch den Weg , dass es beabsichtigt ist, verwendet werden. Synthetische Cannabis wurde mit Cannabinoiden entwickelt, um Benutzer mit den gleichen Wirkungen wie Marihuana zu stellen. Wenn Sie nicht möchten, dass in rechtlichen heißem Wasser landen oder sich körperlich zu schaden , sicher mit Potpourri .
A Little Something Something for Everyone
Es gibt zahlreiche verschiedene Marken zur Auswahl . Einige der heißesten Mischungen gehören Brazil Gold, Revolution Afghan Black und Scooby Snax . Wenn Präsident Obama die Synthetic Drug Act unterzeichnet und Bedienung Log Jam ging , wurden viele pflanzliche Weihrauch Anbieter abgeschaltet und verhaftet. Viele Staaten haben die Chemikalien, die in den verschiedenen Mischungen wurden verwendet, geächtet. Viele Anbieter haben einfach ihre Rezepte geändert werden, um mit den gesetzlichen Normen entsprechen und weiterhin den Verkauf ihrer Produkte. Die meisten Anbieter verlangen, dass ihre Kunden mindestens 18 Jahre alt sein. Wenn richtig eingesetzt, kann Weihrauch verwendet worden, um eine starke aromatische Erfahrung, die Ihr ganzes Haus mit einem angenehmen Geruch, der für Stunden dauern wird ausfüllt.
Räuchermischungen seit vielen Jahren verwendet,
Herbal Potpourri seit vielen Jahrhunderten verwendet. In der Tat, es gibt verschiedene Kulturen , die die verwendeten Zutaten sind in Potpourri -Mischungen für die Gesundheit Vorteile zu erlangen. Es gibt keine neueren wissenschaftlichen Hinweise, dass pflanzliche Weihrauch kann helfen, die Gesundheit zu steigern, aber es gab verschiedene Kulturen, die sie hatte heilende Kräfte geglaubt. Herbal Weihrauch ist nicht etwas , was neu ist . Es hat gerade jetzt die Mainstream-Hit und wird in der Popularität sprunghaft an. Einer der wichtigsten Bestandteile in diesen Mischungen ist Damiana Blatt, das ein ganz natürliches Kraut, das zu fördern Wellness kann.

Wo kaufen Räuchermischungen ?
Der beste Ort, um Weihrauch zu kaufen ist Coyote -Fly . Dieses einer Art Unternehmen bietet qualitativ hochwertige Produkte , die eine ideale aromatischen Erlebnis, das Sie nie vergessen werden produzieren . Alle Produkte sind bei Coyote -Fly sind völlig legal und konform mit staatlichen und bundesstaatlichen Gesetzen . Bestellen Sie noch heute .

Haschisch - Solid - Fake Hasch

Haschisch

Haschisch (hăsh'ēsh,-ish), Harz aus den Blütentrauben und oberen Blätter der Hanfpflanze, Cannabis sativa, und C. indica. Haschisch, genannt Charas in Indien, ist die stärkste Klasse von Cannabis und wird von Kulturpflanzen in heißen, feuchten Klimazonen angebaut erhalten. Marihuana, eine billigere und weniger potente Substanz wird in der Regel von den Cut-Tops von Pflanzen in kühleren Klimazonen angebaut erhalten. Wie Marihuana, Haschisch wird meist geraucht, aber in einem Rohr oder Wasserleitung; in N Afrika ist es auch gegessen. Hash-Öl ist ein Auszug von Haschisch, die geraucht werden kann oder hinzugefügt, um den Tabak in einer Zigarette. Haschisch ist ein Rauschmittel, Herstellung Euphorie und Übertreibungen der Empfindungen. Es ist eine illegale Substanz in den Vereinigten Staaten mit keinem anerkannten medizinischen Verwendung. Wie Marihuana ist der Wirkstoff Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC). Haschisch kaufen --->>>>

Räuchermischungen: Nur eine Prise und dann ein schönes bemerkbar Geruch, die eine lange Zeit dauert.

Räuchermischungen

PRLog (Pressemitteilung) - 8. Juni 2012 - Coyote-Fly Blog plant, Fans und Kunden über die jüngsten Ereignisse, Produkt-Upgrades und reduzierte Programme und Angebote, die stattfinden, bei der Organisation zu informieren. Das Unternehmen zielt darauf ab, den Kunden eine Chance zu bleiben up-to-date mit den neuesten Ereignisse auf ihrer Lieblings-Online-Shop Räuchermischungen. Neue Beiträge auf dem Blog gehören Themen wie "Herbal Weihrauch und unsere religiösen Praktiken", "Herbal Incense - Hin zu einem glücklicheren Leben" und neue Tipps und Richtlinien man sich bewusst sein, um erfolgreich zu identifizieren gefälschten Räuchermischungen müssen. Der Blog-Beitrag enthält auch verschiedene Nachrichten über Coyote-Fly, wie die Einführung des Brazil Gold Extreme Räuchermischungen von der Firma und Coyote-Fly das Outing am Deutschland Veranstaltung.

Coyote-Fly ist ein "Volusion sichere Website" sicherzustellen, dass alle Käufe hier legal und sicher sind und dass die Interessen der Kunden geschützt sind. Seine Erfahrungen der Kauf von Produkten aus Coyote-Fly, sagte Dalton ein treuer Kunde, dass Coyote-Fly eines der besten Unternehmen, die er gekauft von Räuchermischungen hatte unter Berufung auf große Kunden-Service und tolle Angebote wie der Hauptgründe war. "Die Melone Duft wird das Wasser im Mund machen", fügte er hinzu. Ein weiterer Kunde beeindruckt, Edmond auf der hohen Rauchvolumen erarbeitet und die Reichen sowie dicke Aroma von Coyote-Fly angebotenen Produkte und sagte: "Nur eine Prise und dann ein schönes bemerkbar Geruch, die eine lange Zeit dauert."

Coyote-Fly erleichtert organisch aus reinster Qualität Gewürz Räuchermischungen. Diese Aromatherapie pflanzliche Räuchermischungen sind an der Firma in Packungsgrößen von 1 Gramm, 2 Gramm, 3 Gramm und 4 Gramm. Einige der beliebtesten Mischungen erhältlich sind Brazil Gold, Brazil Gold-Extreme, Revolution Afghan Black, Cuba Libre. Coyote-Fly bietet auch Fruchtgeschmack Aromatherapie pflanzliche Räuchermischungen wie Ananas, Melone, Mango, Erdbeere und Berry.


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Spice Räuchermischungen / Kräutermischungen Spice

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Wir sammelten einige Artikel über Spice Herbal Rauchen, Spice Legal Highs Rauchern und einige empfohlene Spice Kopf Shops unten. Lehnen Sie sich zurück, entspannen Sie sich, Funken-up eine juristische Frage und lesen Sie einige rechtliche Gewürz Rauchartikeln.

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JWH018 ein gemeinsamer Bestandteil der "heiße" Kräutermischungen, ist ein wirksamer und wirksam Cannabinoid-CB1-Rezeptor-Agonisten

JWH018 ein gemeinsamer Bestandteil der "heiße" Kräuter-Mischungen, ist ein wirksamer und wirksam Cannabinoid-CB1-Rezeptor-Agonisten

AbstraktHintergrund und Ziel:"Spice" ist eine Kräutermischung in erster Linie in Europa als mildes Halluzinogen mit prominenten Cannabis-ähnliche Effekte und als legale Alternative zu Cannabis vermarktet. Doch ein aktueller Bericht identifiziert eine Reihe von synthetischen Zusatzstoffen in Proben von "Spice". Eine davon ist das Indolderivat JWH018, einem Liganden für den Cannabinoid-Rezeptor 1 (CB1) Cannabinoid-Rezeptor und hemmt cAMP-Produktion in CB1-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen. Andere Auswirkungen auf JWH018 CB1-Rezeptor-vermittelte Signalisierung nicht bekannt sind, insbesondere in Neuronen. Hier haben wir die Signalwege von JWH018 an CB1-Rezeptoren aktiviert ausgewertet.Experimentellen Ansatz:Wir untersuchten die Wirkung von JWH018 auf Neurotransmission in kultivierten autaptic Hippocampusneuronen. Wir weiter analysiert seine Aktivierung von ERK1 / 2 Mitogen aktivierte Proteinkinase (MAPK) und Internalisierung von CB1-Rezeptoren in HEK293-Zellen, die diesen Rezeptor.Die wichtigsten Ergebnisse:In kultivierten hippocampalen Neuronen autaptic, JWH018 inhibiert exzitatorischen postsynaptischen Ströme (IC50 = 14,9 nM) in einer Konzentration-und CB1-Rezeptor-abhängigen Weise. Außerdem erhöht es ERK1 / 2 MAPK Phosphorylierung (EC50 = 4.4 nm). Wir fanden auch, dass JWH018 potently induzierte schnelle und robuste CB1-Rezeptor-Internalisierung (EC50 = 2,8 nM; t1 / 2 = 17,3 min).Schlussfolgerungen und Implikationen:JWH018, ein prominenter Bestandteil mehrerer pflanzliche Zubereitungen für ihre Psychoaktivität vermarktet wird, ist ein potenter und wirksame CB1-Rezeptor-Agonisten, die mehrere CB1-Rezeptor-Signalwege aktiviert. Somit ist es wahrscheinlich, dass die subjektiven Wirkungen von "Spice" aufgrund der Aktivierung von Cannabinoid-CB1-Rezeptoren durch JWH018 sind, aufgenommen zu dieser pflanzliches Präparat.Keywords: Spice, JWH018, Cannabinoid-CB1-Rezeptor, Internalisierung, ERK1 / 2, MAPK, Neurotransmission, Marihuana, THCEinführungCannabis sativa (Cannabis, Marihuana oder Haschisch) ist ein weit verbreitetes Medikament mit namhaften Psychoaktivität sowie potenzielle medizinischen Wert. Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) als wichtigste psychoaktive Bestandteil von C. sativa identifiziert worden, obwohl es nur eine von einer Reihe von bioaktiven Phytocannabinoiden in der Anlage gefunden. Die physiologischen Wirkungen von THC wurden gut beschrieben.Der Cannabinoid-Rezeptor 1 (CB1) Cannabinoid-Rezeptor hat als Rezeptor, der die Auswirkungen auf das Verhalten von THC vermittelt in Tieren und wahrscheinlich tut dies beim Menschen identifiziert worden. Der CB1-Rezeptor wird vorwiegend im ZNS exprimiert, insbesondere in Bereichen wie dem Hippocampus, Basalganglien, Kortex, der Amygdala und dem Kleinhirn - Bereiche im Zusammenhang mit Verhaltensweisen, die von THC beeinflusst. An der subzellulären Ebene sind CB1-Rezeptoren in erster Linie auf Axonterminalen, eine erstklassige Lage, um Neurotransmission beeinflussen gefunden. Der CB1-Rezeptor ist ein G-Protein-gekoppelten Rezeptor (GPCR), die Paare der Gi / o-Klasse von G-Proteinen und als solche auf Agonistenaktivierung auf eine Hemmung der Adenylatzyklase und anschließende Abnahme der zellulären cAMP-Niveaus führt. CB1-Rezeptor-Aktivierung hemmt auch Spannung Kalziumkanäle und aktiviert einwärtsgleichrichtenden Kaliumkanäle. Kumuliert diese Effekte auf intrazelluläre Signalwege führen zu einer verminderten zellulären Erregbarkeit und aufgrund seiner Nähe zum synaptischen Terminals, in einer Verringerung der Wahrscheinlichkeit von Neurotransmitter-Freisetzung. Diese Fähigkeit, Neurotransmission hemmen können beide exogene Cannabinoid-Agonisten (zB THC) und endogene Cannabinoide (Endocannabinoide), um eine tief greifende Auswirkungen auf die neuronale Kommunikation haben. Wie CB1-Rezeptoren auf glutamatergen und GABAergen beide Anschlüsse zu finden sind, kann ihre Aktivierung zu unterdrücken sowohl hemmende und erregende synaptische Übertragung.CB1-Rezeptor-Stimulation auch zu einer Aktivierung von Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK), insbesondere extrazelluläre Signal-regulierte Kinase (p42/44 oder ERK1 / 2). MAPK Aktivierung resultiert in der Phosphorylierung der beiden nuklearen Transkriptionsfaktoren und anderen cytosolischen Ziele, die zu Veränderungen in der Transkription, Übersetzung, Zellmotilität, Form, Proliferation und Differenzierung führen. Darüber hinaus in Reaktion auf anhaltende Aktivierung ist CB1-Rezeptor Signalgebung unterliegen der Regulierung durch Rezeptor-Desensibilisierung und Internalisierung. Desensibilisierung wird gedacht, um von Phosphorylierung von spezifischen Rückstände von GPCR-Kinasen was Entkopplung des Rezeptors vom G-Protein-Komplexe Signalisierung führen. Im Gegensatz dazu erfolgt die Internalisierung über Translokation des Rezeptors durch Endozytose Maschinen Endosomen. Internalisierten Rezeptoren werden anschließend an die Plasmamembran oder abgebaut zurückgeführt."Spice" ist eine Kräutermischung, vor allem in Europa für seine Cannabis-ähnliche Effekte und als Alternative zu Marihuana vertrieben. Ein kürzlich veröffentlichter Bericht verwendet Gaschromatographie / Massenspektrometrie, um eine Reihe von verschiedenen "Spice"-Zubereitungen sowie konkurrierenden Produkten anderer Hersteller zu analysieren. Interessanterweise fügt diese Kräuter "Spice" enthaltenen vielfältigen synthetisches Cannabinoid Zusatzstoffe. Gemeinsame zwischen den verschiedenen Präparaten war JWH018, ein Cannabinoid-Agonist aus der aminoalkylindole Familie. JWH018 wurde gezeigt, dass eine verbindliche Affinität für CB1-Rezeptoren im niedrigen nanomolaren Bereich (~ 9 nm) haben. In CB1-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen hemmt JWH018 Forskolin-stimulierte cAMP-Produktion mit einer EC50 von 14,7 nm mit einer maximalen Hemmung von 79%. Darüber hinaus gab es keine Berichte über die Wirkung auf JWH018 CB1-Rezeptor-vermittelten zellulären Signalübertragung. Es hat einen einzigen Bericht zu der Auswirkungen auf das Verhalten von JWH018 Behandlung gefunden bisher, dass die JWH018 tetrad von Verhaltensweisen klassisch mit Cannabinoiden (Analgesie, Katalepsie, hypomotility und Hypothermie) assoziiert produziert, mit ED50-Werte im Bereich von einem Tiefstand von 0,09 mg · kg- 1 zur Analgesie auf einen Höchststand von 1,47 mg · kg-1 für Unterkühlung im Nagetier-Modell, was darauf hindeutet, dass JWH018 CB1-Rezeptoren in vivo aktiviert.
JWH018 vermindert die Freisetzung von Neurotransmittern durch Aktivierung präsynaptischen CB1-Rezeptoren. (A) Chemische Struktur von JWH018. (B) JWH018 konzentrationsabhängig verringert EPSC Ladung (n = 8 bis 14 für jede Konzentration getestet). Diese hemmende Wirkung wurde umgekehrt ...Basierend auf bisherigen Erkenntnissen, dachten wir, es war wahrscheinlich, dass JWH018 würde als Agonist in andere CB1-Rezeptor-vermittelte Signalwege zu handeln und versucht, seine Fähigkeit, als solche funktionieren zu charakterisieren. Wir untersuchten die Wirkung von JWH018 auf Neurotransmission und ERK1 / 2 MAPK-Aktivierung und seine Fähigkeit, CB1-Rezeptor-Internalisierung zu erzeugen. Wir fanden, dass JWH018 sowohl ein potenter und eine wirksame CB1-Rezeptor-Agonisten in jedem dieser Bereiche, Aktionen ist, dass wahrscheinlich erklären, die Fähigkeit des "Spice"-Zubereitungen, Marihuana-ähnliche Effekte zu erzeugen.MethodenZellkultur und TransfektionAlle Tierpflege und experimentellen Verfahren in dieser Studie verwendet wurden von den Animal Care Ausschüsse der Indiana University zugelassen und entsprechen den Richtlinien des National Institutes of Health auf die Pflege und Verwendung von Tieren. Mouse (CD1 Belastung und GAD67-GFP) hippocampalen Neuronen der CA1-CA3 Region isoliert wurden Mikro-Inseln kultiviert, wie zuvor beschrieben. Keine signifikanten Unterschiede zwischen den Neuronen von beiden Dehnung bei jedem Medikament getesteten Konzentration isoliert gefunden wurden, wurden so die Daten aus beiden Stämmen vereinigt. Neuronen wurden von Tieren (bei postnatalen Tag 0-2, über schnelle Enthauptung ohne Betäubung getötet) erhalten und überzogen auf eine Feeder-Schicht von Hippocampus-Astrozyten, die festgelegt hatte zuvor gelegt. Die Kulturen wurden in High-Glucose gewachsen (20 mM) Minimum Essential Medium mit 10% Pferdeserum, ohne Mitoseinhibitoren und für Aufnahmen nach 8 Tagen in der Kultur und für nicht mehr als 3 h nach der Entnahme aus dem Kulturmedium. Alle elektrophysiologischen Experimente wurden ausschließlich auf exzitatorischen Neuronen durchgeführt. Alle Medikamente wurden Zellen von mindestens zwei verschiedenen getesteten Präparationen.Zelllinien stabil exprimieren CB1-Rezeptoren wurden wie zuvor beschrieben. Stabile Klone gleichmäßig CB1-Rezeptoren exprimieren, wurden ausgebaut und zur Internalisierung und MAPK-Assays. Die Zellen wurden in Dulbecco-modifiziertem Eagle-Medium mit 10% fötalem Kälberserum und Penicillin / Streptomycin (GIBCO, Carlsbad, CA, USA) bei 37 ° C in 5% CO2.ElektrophysiologieWenn ein einzelnes Neuron auf einer kleinen Insel von permissiven Substrat gezüchtet wird, bildet es Synapsen - oder "-autapses' auf sich. Alle Experimente wurden an isolierten autaptic Neuronen durchgeführt. Whole-cell, Voltage-Clamp-Aufnahmen aus autaptic Neuronen wurden bei Raumtemperatur durchgeführt unter Verwendung eines Axopatch 200A Verstärker (Axon Instruments, Burlingame, CA, USA). Die extrazelluläre Lösung enthielt (mM) NaCl 119, KCl 5, 2 CaCl2, MgCl2 1, Glucose und 30 HEPES 20. Kontinuierlicher Lösung durch das Bad Kammer (2 mL · min-1) gewährleistet schnelle Drug Application und Clearance. Drogen wurden in der Regel als eine Aktie dann in extrazellulären Lösung an ihrem endgültigen Konzentration verdünnt und am selben Tag zubereitet. Recording Pipetten 1.8-4 MOhm wurden mit Lösung gefüllt (mM): Kaliumgluconat 121,5, KCl 17.5, NaCl 9, 1 MgCl2, 10 HEPES, EGTA 0,2, 2 und MgATP LiGTP 0,5. Zugangswiderstand wurde überwacht und nur Zellen mit einem stabil Zugangswiderstand wurden zur Datenanalyse enthalten.Das Membranpotential wurde bei -70 mV und exzitatorischen postsynaptischen Ströme (EPSCs) gehalten wurden alle 20 s durch das Auslösen einer Aktion ausgespannt Strom mit einem 1,0 ms depolarisierenden Schritt hervorgerufen. Die resultierende Wellenform evozierte bestand aus einer kurzen Stimulus Artefakt (dh eine große Abwärtsspitze darstellt innen Natrium-Ströme) durch die langsamere EPSC gefolgt. Die Größe der aufgezeichneten EPSCs wurde durch die Integration der evozierten Strom gebührenfrei (im PC) ergeben berechnet. Berechnung der Gebühr auf diese Weise ergibt sich ein indirektes Maß für die Menge der Neurotransmitter-Freigabe bei gleichzeitiger Minimierung der Auswirkungen der Verzerrung auf Kabel Ströme vom Ort der Aufnahme-Elektrode (die Soma) erzeugt. Die Daten wurden bei einer Abtastrate von 5 kHz erfasst.Depolarization Unterdrückung der Anregung (DSE) ist ein Prozess, bei Depolarisation eines Neurons führt zur Herstellung endocannabinoids und Aktivierung der präsynaptischen Rezeptoren CB1 mit anschließender vorübergehende Abnahme der Glutamat-Freisetzung und EPSC Amplitude. Kultivierte autaptic Neuronen sind heterogen, mit einigen CB1-Rezeptoren exprimieren, und andere nicht. Die Anwesenheit von DSE (was CB1 Rezeptoren) wurde als Marker für neuronale Cannabinoid Empfindlichkeit verwendet. DSE induziert wurde, wie zuvor beschrieben. Aufnahmen waren in erster Linie (siehe Ergebnisse) aus Zellen, die DSE ausgestellt.Um die Website von JWH018 ihrem Handeln auf Neurotransmission, gepaart Pulsverhältnis Analyse zu bestimmen, wurden Miniatur EPSC (mEPSC) Aufnahmen und Messungen der Veränderungen in der Variationskoeffizient (CV) durchgeführt. Gekoppelte Impuls-Verhältnisse als die Ladung des ersten von zwei Impulsen (60 ms Intervall) durch das zweite dividiert. Ratios kleiner als 1,0 wurden als gepaarten Puls Depression interpretiert. Die Analyse wurde nur auf Neuronen, die gepaart Puls-Depression unter basalen Bedingungen angezeigt, die angibt Neuronen mit hoher Wahrscheinlichkeit der Freisetzung durchgeführt. Ratios wurden für jedes Neuron unter basalen und Medikament behandelten Bedingungen berechnet.mEPSC Analyse wurde durch Messung der Frequenz (Hz) und Amplitude (pA) von mEPSC Veranstaltungen unter basalen und Medikament behandelten Bedingungen durchgeführt. mEPSC Ereignisse wurden ohne Kenntnis der Behandlungen analysiert und dann die Daten von jedem Zustand wurden gepoolt. Grundstücke, kumulative Wahrscheinlichkeit und Grafiken der mittleren mEPSC Frequenz und Amplitude wurden aus dieser gepoolten Daten gemacht.Mittelwerte und Variationskoeffizienten wurden 6 bis 20 Sweeps von Basal-und Arzneimittel behandelten Bedingungen berechnet. π und r wurden für jedes einzelne Experiment und berechneten ± SEM wurden jeweils berechnet. Ein präsynaptischen Seite der Droge Politik zur synaptische Depression wurde, wenn r <π <1 abgeleitet.MAPK und Rezeptor-Internalisierung AssaysMAPK-Aktivierung wurde wie zuvor beschrieben, mit einigen Modifikationen analysiert. HEK293-Zellen, die CB1-Rezeptoren wurden auf Poly-D-Lysin-beschichtete 96-Well-Platten ausplattiert (Corning, Corning, NY), läßt auf ~ 95% Konfluenz kultiviert. Am folgenden Tag das Wachstumsmedium entfernt und ersetzt wurde durch serumfreies Wachstumsmedium und die Zellen wurden über Nacht inkubiert. Die Zellen wurden einmal mit HEPES-gepufferter Salzlösung (HBS, 130 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 1,8 mM MgCl2 und 10 mM HEPES, pH 7,5) gewaschen, die 0,2 mg · ml-1 Rinderserumalbumin (BSA). Arzneimittel enthaltenden Lösungen wurden in der HBS / BSA-Lösung hergestellt und in die Vertiefungen an geeigneten Zeitpunkten. Nach Medikament Inkubation wurden die Vertiefungen geleert und eiskalter 4% Paraformaldehyd wurde sofort in jede Vertiefung gegeben, und die Platten wurden auf Eis für 15 min nach 30 min bei Raumtemperatur gegeben. Die Paraformaldehyd wurde dann entfernt und mindestens 100 ul eiskaltem Methanol wurde zu jeder Vertiefung zugegeben und die Platte wurde bei -20 ° C für mindestens 20 min inkubiert. Für Methanol Inkubationszeit kürzer als eine Stunde wurde ein zusätzlicher Waschschritt unter Verwendung von Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS; 137 mM NaCl, 10 mM NaH2PO4, 2,7 mM KCl, pH 7,4), enthaltend 0,1% Triton X-100 für 25 min. Das Methanol oder PBS / Triton X-100 wurde mit einer blockierenden Lösung von Tris-gepufferter Salzlösung (TBS; 137 mM NaCl, 10 mM Tris, pH 7,4) ersetzt, das 5 mg · ml-1 BSA resuspendiert und für mindestens 1 h bei Raumtemperatur. Die Blockierungslösung wurde dann entfernt und durch eine blockierende Lösung, die Kaninchen-Anti-phospho-ERK1 / 2 MAPK-Antikörper (1:200) (Zelle Signaling Technologies Inc., Danvers, MA) und durfte Schütteln über Nacht bei 4 ° C oder für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Antikörperlösung wurde entfernt und die Platten wurden fünfmal mit TBS, enthaltend 0,05% Tween-20 (TBST) für 5-15 min gewaschen. Eine Lösung, die eine Blockierung IRDye konjugierten Anti-Kaninchen-IgG-Antikörper [entweder Esel anti-Kaninchen IR800 (1:500 Verdünnung) oder Ziegen-Anti-Kaninchen-IgG IR680 (1:200) Antikörper (LI-COR Biosciences, Lincoln, NE)] war zugegeben und für 1 h bei Raumtemperatur schütteln. Die Platten wurden dann fünfmal mit TBST, 5-15 min jedes Mal, mit einem letzten schnellen einzigen Spülung in destilliertem Wasser gewaschen. Die Platten wurden trocken getupft und dann gescannt mit einem LI-COR Odyssey. Integrierte Intensitäten wurden pro Vertiefung verwendet. Die Menge des MAPK-Aktivierung wurde als die durchschnittliche integrierten Intensitäten der Medikamenten behandelten Vertiefungen durch den durchschnittlichen integrierten Intensitäten der unbehandelten Brunnen dividiert und als Prozentsätze ausgedrückt.Das Ausmaß der CB1-Rezeptor-Internalisierung wurde analysiert, wie zuvor in. Das Ausmaß der Internalisierung wurde als die durchschnittliche integrierten Intensitäten der Medikamenten behandelten Vertiefungen durch den durchschnittlichen integrierten Intensitäten der unbehandelten Brunnen dividiert und als Prozentsätze ausgedrückt beschrieben.DatenanalyseDie Daten sind als Mittelwert ± SEM berichtet (außer EC50, IC50 und t1 / 2 Daten, die als Mittelwert ausgewiesen werden ± 95% CI). Nicht-lineare Regression wurde verwendet, um die Konzentrations-Reaktions-Kurven und den zeitlichen Verlauf der Internalisierung passen. Gepaart Student-t-Tests wurden verwendet, um die Wirkung von Medikamenten auf gepaart Puls Verhältnisse und mEPSC Daten und ungepaarten Student-t-Tests wurden auf allen anderen Vergleich Analysen auszuwerten. Statistische Signifikanz wird wie folgt angezeigt: *** P <0,0001, ** P <0,01 und * P <0,05. Alle Grafiken und statistische Analysen wurden unter Verwendung von GraphPad Prism 4.0 Software (Hearne Scientific Software, Chicago, IL, USA).MaterialienDrogen und Reagenzien wurden von Tocris Cookson (Ellisville, MO, USA), Cayman Chemical (Ann Arbor, MI, USA) oder Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA) erworben. JWH018 wurde wie von Huffman beschrieben. Heterozygote (CB1 + / -)-Mäusen zu unserer Kolonie zu gründen wurden großzügig von Dr. Catherine Ledent (Universität Brüssel, Belgien) zur Verfügung gestellt. GAD67-GFP Mäusen durch Dr Yuchio Yanagawa (Gunman University, Gunma, Japan) generiert wurden von Dr. Albert Berger (University of Washington, Seattle, WA, USA) zur Verfügung gestellt und werden mit Dr Yanagawa Erlaubnis. Rimonabant (SR141716) wurde vom National Institute of Drug Abuse Medikamenten-Versorgung erhalten.ErgebnisseJWH018 verringert die Wahrscheinlichkeit von Neurotransmitter-Freisetzung über CB1-Rezeptor-AktivierungIm ZNS sind CB1-Rezeptoren vorwiegend auf Axonterminalen entfernt. Nach Agonistenbindung führt CB1-Rezeptor-Aktivierung zu einer reduzierten Wahrscheinlichkeit der Neurotransmitter-Ausschüttung. Um zu sehen, ob JWH018 wirkt ähnlich wie andere CB1-Rezeptor-Agonisten in diesem Zusammenhang haben wir EPSCs von glutamatergen autaptic Neuronenkulturen in Gegenwart und Abwesenheit von JWH018 aufgezeichnet. Autaptic neuronalen Kulturen sind gut charakterisierten Zubereitung, die eine einzelne Elektrode verwendet, um sowohl anregen und erfassen EPSCs (Beckers und Stevens, 1991). Wir fanden, dass JWH018 inhibiert EPSCs (Abbildung 1B, C) in einer Konzentration abhängigen Weise mit einem mittleren IC50 von 14,9 nM (4,8-45,9 nM, 95% CI) und eine maximale Hemmung von 48,0 ± 4,2% der Kontrolle bei 1 pM . Wie in 1C zu sehen, wurde die Hemmung durch JWH018 schlecht auf Auswaschung des Wirkstoffs aufgelöst. Allerdings wurde die Wirkung von JWH018 (1 uM) auf EPSC Ladung voll von 1 uM Rimonabant (1C), ein CB1-Antagonist umgekehrt, was darauf hindeutet, dass die begrenzte Auflösung aufgrund anhaltender Rezeptor-Besetzung ist. Die Wirkung auf JWH018 EPSCs wurde in Neuronen, die DSE, eine vorübergehende Verringerung der Größe EPSC ausgestellt untersucht, die sich aus Depolarisation. DSE ist eine gut beschriebene Verfahren, die gezeigt hat, dass abhängig von Cannabinoid Signalmoleküle einschließlich CB1-Rezeptoren. Wir fanden, dass in Neuronen, die nicht ausstellen DSE (und wahrscheinlich Mangel CB1-Rezeptoren); JWH018 hatte keinen Einfluss auf EPSC Größe (Daten nicht gezeigt). Um zu bestätigen, dass die Wirkung mit JWH018 beobachtet in der Tat war auf Maßnahmen auf CB1-Rezeptoren, behandelten wir Neuronen von CB1-Rezeptor-null Mäusen mit 1 uM JWH018. In Wildtyp-Neuronen, reduziert 1 uM JWH018 Behandlung EPSC Größe (Abbildung 1B), während in den CB1-Rezeptor-Neuronen null, hatte 1 uM JWH018 keine Wirkung (Abbildung 1B). Um festzustellen, dass JWH018 wurde durch präsynaptische CB1-Rezeptoren arbeiten, um die Wahrscheinlichkeit der Neurotransmitter-Freisetzung zu verringern, haben wir gepaart-Puls-Analyse unter Ausgangsbedingungen und während JWH018 Behandlung. 1D zeigt, dass 100 nM JWH018 Behandlung erhöht die gepaarten Puls-Verhältnis (P = 0,0056), was auf einen präsynaptischen Wirkort. Zur weiteren Validierung eines präsynaptischen Wirkort verzeichneten wir mEPSCs vor und nach der Behandlung JWH018. Behandlung von Neuronen mit 100 nM JWH018 verringert mEPSC Frequenz (1E, P = 0,031), aber nicht wesentlich verändert mEPSC Amplitude (1F, P = 0,19). CV Analyse weiter unterstützt eine präsynaptische Locus JWH018 Handeln (1G). 1 uM JWH018 Behandlung ergab eine mittlere Wert für r von 0,26 ± 0,049 und einem mittleren Wert von 0,54 π ± 0,41. Alle diese Maßnahmen stehen im Einklang mit einer präsynaptischen Seite der Droge Aktion so synaptische Depression. Zusammenfassend reduziert JWH018 die Wahrscheinlichkeit der Freisetzung von Glutamat in autaptic Neuronen durch Eingriffe in präsynaptischen CB1-Rezeptoren in einer Konzentration abhängigen Weise.JWH018 aktivierten MAPKZusätzlich zu modulieren Neurotransmission und cAMP-Spiegel aktiviert CB1-Rezeptor Signalgebung MAPK Aktivität in kultivierten Zellen (Bouaboula et al, 1995;.. Daigle et al, 2008) und Neuronen (Derkinderen et al, 2003.). Dies wird zweckmäßigerweise durch eine erhöhte Phosphorylierung von ERK1 / 2 nachgewiesen. Wie JWH018 aktivierten andere CB1-Rezeptor-vermittelte Signalwege wir die Hypothese, dass JWH018 würde auch aktivieren ERK1 / 2. HEK293-Zellen, die CB1-Rezeptoren wurden entweder mit JWH018 oder WIN55, 212, andere gut charakterisierte, wirksame CB1-Rezeptor-Agonisten behandelt. Der zeitliche Verlauf der ERK1 / 2 MAPK-Aktivierung für 100 nM jedes Arzneimittels bestimmt. Maximal Aktivierung aufgetreten zwischen 5 und 10 min von der Behandlung mit beiden Substanzen (Abbildung 2A). Interessanterweise sowohl auf 5 und 7,5 min JWH018 war ein wirksamer Aktivator von ERK1 / 2 Phosphorylierung. Ein Konzentrations-Wirkungs-Analyse wurde an der 7,5-Minuten-Zeitpunkt (2B) durchgeführt. JWH018 war stärker mit einer EC50 von 4,4 nM (1,6-12,5 nM) verglichen mit WIN55, 212, die eine EC50 von 69,9 nM (37,2 bis 131,4 nM) hatte. Die beiden Agonisten hatte ähnliche maximale Wirkung bei 1 uM, obwohl JWH018 war stärker als WIN55, 212. Darüber hinaus, um sicherzustellen, dass die MAPK-Aktivierung von diesen medikamentöse Behandlungen beobachtet CB1-Rezeptoren erforderlich ist, wurden die Zellen mit rimonabant und Agonisten behandelt. Hier verhindert 1 uM Rimonabant die Aktivierung von MAPK entweder 1 uM JWH018 oder WIN 55212 (JWH018: 97,1 ± 5,7%, WIN55, 212: 86,8 ± 5,8%, NS vs unbehandelt). Somit kann zusätzlich zu ihrer Hemmung der Adenylatzyklase und Neurotransmission JWH018 dient auch als potente Agonisten des CB1-Rezeptor-vermittelten ERK1 / 2 MAPK-Aktivierung.
Abbildung 2JWH018 Aktivierung von CB1-Rezeptoren stimuliert ERK1 / 2 MAPK Phosphorylierung. (A) 100 nM JWH018 Behandlung von CB1 exprimierenden HEK293-Zellen transient erhöhte ERK1 / 2 Phosphorylierung, ähnlich dem Zeitverlauf von 100 nM WIN55, 212 Aktivierung (4-6 ...JWH018-induzierte robust CB1-Rezeptor InternalisierungNach längerer Agonisten, unterziehen viele GPCRs Internalisierung. Es wird angenommen, ein Mittel, denen die Zelle ihre räumliche und zeitliche Reaktion auf Rezeptor-Agonisten (Drake et al, 2006.. Marchese et al, 2008) zu steuern. CB1-Rezeptor-Internalisierung wurde in Reaktion wurde zu zahlreichen Cannabinoid Drogen (. Coutts et al, 2001;. Daigle et al 2008. Hsieh et al, 1999) beschrieben. Wir vermuten, dass auf der Grundlage früherer Experimente, wenn JWH018 wurde als ein CB1-Rezeptor-Agonisten, die langfristige Behandlung von CB1-Rezeptor exprimierenden Zellen mit JWH018 zu tiefgreifenden Rezeptor-Internalisierung führen würde. 3A zeigt den zeitlichen Verlauf von CB1-Rezeptor-Internalisierung in HEK293-Zellen, die den Rezeptor. Nach 3 h Exposition gegenüber 100 nM JWH018, 38,1 ± 3,1% der CB1-Rezeptoren in der Plasmamembran unter basalen Bedingungen blieben auf der Zelloberfläche (61,9% Internalisierung). Wir wieder verwendet die gleiche Konzentration von WIN55, 212 als eine Kontrolle, bei der 3 Stunden der Behandlung führte zu 58,7 ± 3,2% Internalisierung (NS vs JWH018). JWH018 induzierte eine sehr viel schnellere Internalisierung als WIN55, 212 mit einer t1 / 2 von 17,3 min (13,6 bis 23,7 min), verglichen mit 39,6 min (26,2 bis 80,9 min) für WIN 55212. Jedes Medikament verursacht ähnliche maximal Ebenen der Internalisierung Erreichen Hochebenen von ca. 60% Internalisierung (JWH018 = 40,7 ± 1,8% der basalen Ebene; WIN55, 212 = 41,1 ± 4,9% der basalen Ebenen). Wir führten Konzentrations-Reaktions-Analyse der Internalisierung über eine 2 h Behandlungsdauer (3B). JWH018 und WIN55, hatte 212 ähnliche maximale Wirkung erreicht 54,7 ± 3,4% und 56,0 ± 3,0% bei 1 Internalisierung uM Konzentrationen bzw. (NS). Allerdings war JWH018 erneut die stärker mit einer EC50 von 2,8 nM (1,2-6,3 nM) verglichen mit WIN55, 212, die eine EC50 von 19,4 nM (8,5-44,4 nM) hatte. 1 uM Rimonabant verhindert Internalisierung von 1 uM der beiden Arzneimittel (JWH018: 91,5 ± 3,8%, WIN55, 212: 103,3 ± 3,3%, NS vs unbehandelt). Daher längerer JWH018 führt zu robusten CB1-Rezeptor-Internalisierung, ebenso wie die Behandlung mit WIN55, 212, obwohl JWH018 war stärker und schneller Internalisierung verursacht.
Abbildung 3JWH018 induziert CB1-Rezeptor-Internalisierung. (A) In CB1-Rezeptor exprimierenden HEK293-Zellen, 100 nM JWH018 Behandlung führte robust Rezeptor-Internalisierung, die schneller als die durch 100 nM WIN55, 212 (4-6 Parallelproben 5-10 induziert war ...DiskussionJWH018 ist eine gemeinsame synthetischen Additiv in unterschiedlichen Zubereitungen der Kräutermischung als "Spice" (Auwarter et al., 2009) bekannt gefunden. JWH018 wurde erstmals während einer Analyse cannabimimetische Indol-Strukturen, die zu neuen Indolen mit Effekten vergleichbar mit denen von natürlichen Cannabinoide wie THC (Huffman et al., 1994) entwickeln soll synthetisiert. Relativ wenig Charakterisierung dieses Liganden durchgeführt wurde. Es wurde berichtet, dass eine hohe Affinität für CB1-Rezeptor mit einem Ki von etwa 9 nm (Huffman et al, 1994. Showalter et al, 1996;. Chin et al, 1999;.. Aung et al, 2000) haben und inhibieren Adenylatcyclase mit einem IC50 von 14,7 nm und einer 79% maximale Inhibition. Über diese Vorstudien, gab es keine weiteren Untersuchungen JWH018 die Wirkung auf CB1-Rezeptor-vermittelte Signalisierung. Angesichts der Präsenz in "Spice" und seine Cannabinoid-like Psychoaktivität haben wir die Auswirkungen dieser Verbindung auf Neurotransmission MAPK Aktivität und CB1-Rezeptor Internalisierung untersucht.CB1-Rezeptor-Aktivierung unterdrücken kann Neurotransmission und die neuronale Erregbarkeit (Kano et al., 2009). 2007 ;); Hier haben wir autaptic erregenden Neuronen im Hippocampus als eine gut charakterisierte Modell-System von Cannabinoid-vermittelte Effekte auf Neurotransmission (Straiker und Mackie 2005 verwendet. Wir fanden, dass JWH018 potent hemmt Freisetzung von Glutamat in diesen Neuronen in einer Konzentration abhängigen Weise. Die Wirkung auf die synaptische Übertragung JWH018 war aufgrund seiner Tätigkeit an CB1-Rezeptoren als JWH018 hatte keinen Einfluss auf EPSC in Neuronen von CB1-Rezeptor-Knockout-Mäuse gezüchtet und Rimonabant, ein CB1-Rezeptor-Antagonist, blockiert seine Wirkung in Wildtyp-Neuronen. Darüber hinaus ist sehr wahrscheinlich JWH018 Schauspiel an präsynaptischen CB1-Rezeptoren auf ihrer Fähigkeit, die gepaarten Puls-Verhältnis zu erhöhen, um die Häufigkeit der mEPSCs ohne Beeinträchtigung mEPSC Amplitude zu verringern und die CV erhöhen basiert. Cannabinoid-Agonisten manchmal nicht verringern mEPSC Frequenz an glutamatergen Synapsen (Yamasaki et al., 2006). Allerdings sind unsere Ergebnisse hier im Einklang mit den meisten Berichten, die Cannabinoid-Unterdrückung mEPSC Frequenz (siehe Misner und Sullivan, 1999; Sullivan, 1999; Morisset und Stadtentwicklung, 2001; Robbe et al, 2001;.. Derbenev et al, 2004) zu finden, und der Unterschied kann in der Hirnregion, Zelltyp oder Kulturbedingungen liegen. Die Wirkung auf JWH018 Neurotransmission ist sowohl stark und effektiv mit einem IC50 von 14,9 nm und eine maximale Hemmung auf 48,0% der Kontrolle bei 1 nM. JWH018 exhibtied Wirkungen vergleichbar mit denen von WIN55, 212 (Straiker und Mackie, 2005). Angesichts der Internalisierung Daten kann JWH018 die Wirkung auf Neurotransmission potentiell Rezeptordesensibilisierung oder Internalisierung beeinflusst werden. Wir können keine bestimmte Rückschlüsse auf unsere Daten hier, ob Desensibilisierung hatte einen Effekt auf unsere Aufnahmen. Internalisierung ist unwahrscheinlich, dass eine Rolle so wenig CB1-Rezeptor Internalisierung würde bei Raumtemperatur während der 20-30 Minuten der Aufzeichnung auftreten zu spielen. Zusammenfassend hemmt JWH018 synaptischen Übertragung als ein potenter und wirksame CB1-Rezeptor-Agonisten.Basierend auf den oben diskutierten früheren Studien und unsere Feststellung, dass JWH018 synaptischen Neurotransmission gehemmt, schien es wahrscheinlich, dass JWH018 würde Signalisierung Effekte ähnlich denen von anderen CB1-Rezeptor-Agonisten zeigen. Allerdings war es wichtig, diese Hypothese zu testen, wie JWH018 eine andere funktionale Selektivität gegenüber anderen Cannabinoidagonisten (Urban et al., 2007) zeigen können. ERK1 / 2 MAPK-Aktivierung ist eine typische Folge der CB1-Rezeptor-Stimulation (Bouaboula et al, 1995;.. Daigle et al, 2008). Wir haben gezeigt, dass bei anderen Cannabinoid-Liganden wie WIN55, 212, JWH018 auch stimuliert ERK1 / 2 MAPK-Aktivierung in einer konzentrationsabhängigen Art und Weise beobachtet. Diese ERK1 / 2 Aktivierung hatte die typischerweise beobachtet rasche zeitliche Verlauf (Daigle et al., 2008) einen Höchststand erreicht Niveau der Aktivierung zwischen 5 und 10 min. Vergleicht JWH018 mit WIN55, 212, fanden wir, dass trotz einer ähnlichen zeitlichen Verlauf der Aktivierung JWH018 stärker mit einer EC50 von 4,4 nM war verglichen mit WIN55, 212 mit einer EC50 von 69,9 nM. Beide waren ähnlich wirksam.CB1-Rezeptor-Internalisierung wurde berichtet, dass in Reaktion auf eine Reihe von verschiedenen Cannabinoid-Liganden in einer Reihe von Zelltypen (Hsieh et al, 1999. Coutts et al, 2001;.. Daigle et al, 2008) erfolgen. Wir fanden heraus, dass JWH018, im Einklang mit der Fähigkeit als eine CB1-Rezeptor-Agonisten wirken, zu robusten CB1 Rezeptor-Internalisierung, die schnell ist (t1 / 2 = 17,3 min), potent (EC50 = 2.8 nM) und wirksam (38,1% der Grundfläche Ebenen bei 3 h mit 100 nM). Wir fanden es stärker und schneller als Internalisierung WIN55, 212 (EC50 = 19,4 nM und t1 / 2 = 39,6 min) zu induzieren. Allerdings sind die zwei Medikamenten ähnlicher Wirksamkeit (JWH018 - Plateaus bei 40,7% und WIN55, 212 - Plateaus bei 41,1% der Grundfläche Stufen). Somit verlängerte Engagement der CB1-Rezeptoren durch JWH018, wie bei vielen anderen CB1-Rezeptor-Agonisten führt zu tiefgreifenden zellulären Anpassungen, die dazu dienen, um zelluläre Empfindlichkeit gegenüber der Droge verringern können. Abschätzung der Auswirkungen von chronischer JWH018 auf das Verhalten berücksichtigen müssen seine Fähigkeit, zelluläre Desensibilisierung und Toleranz herzustellen.Bisher haben wir festgestellt, dass in autaptic neuronalen Kulturen, THC nicht hemmen EPSCs sondern antagonisiert es die Hemmung sowohl von WIN55, 212 und 2-Arachidonyl Glycerin (2-AG) (Straiker und Mackie, 2005). Ähnliche Ergebnisse wurden in nicht-autaptic Hippokampuskulturen (Roloff und Thayer, 2009) berichtet worden. In diesen Systemen THC wirkt effektiv als Antagonist mit kurzfristigen Behandlung, sondern desensibilisiert CB1-Rezeptor-Signal mit einer Langzeitbehandlung. Da THC, die die wichtigste psychoaktive Bestandteil von Marihuana ist, ist ein Low-Wirksamkeit CB1-Rezeptor-Agonist, spekulierten wir, dass es voll CB1-Rezeptor-Aktivierung verhindert durch die Endocannabinoid 2-AG und ahmt die Wirkung des niedrigen Wirksamkeit Endocannabinoid Anandamid (Straiker und Mackie, 2005). Dies war eine provokante These, die psychoaktive Wirkung von Marihuana zu erklären. Doch im Lichte der Erkenntnisse aus dieser Studie, muss diese Hypothese überprüft werden. "Spice" offenbar produziert Marihuana-ähnliche Psychoaktivität beim Rauchen (Auwarter et al., 2009). Es hat sich jedoch noch nicht gemeldet enthalten THC sondern mindestens ein potenter und wirksame CB1-Rezeptor-Agonisten. Deshalb, wenn die kognitiven Wirkungen von "Spice" aufgrund JWH018 sind, unsere These, dass die Psychoaktivität THC kann zum Teil aufgrund des Antagonismus von 2-AG Aktivierung von CB1-Rezeptoren erfordert Umdenken. Die Effekte, die wir zuvor mit THC beobachtet sein einzigartig in der kultivierten Neuronen Zubereitung vorhanden. In Kulturen, kann die Anzahl von CB1-Rezeptoren oder deren Kopplung beschränkt werden, was bewirkt, ein Low-Agonist Wirksamkeit als Antagonist wirken. Im Gegensatz dazu können diese Faktoren nicht für CB1-Rezeptoren in Gehirn exprimiert einschränkend sein, und eine geringe Wirksamkeit-Agonisten, wie THC als Agonist in vivo wirken. Alternativ kann, wie in einer aktuellen Studie vorgeschlagen wurde, kann der Unterschied auch in der Feuerrate der Neuronen liegen, das kann ein Neuron reagiert auf THC (Roloff und Thayer, 2009) beeinflussen. Darüber hinaus kann es eine Möglichkeit, dass es andere charakterisierte Zusatzstoffe in "Spice" dieses Einflusses Neurotransmission sein. Trotz dieser Unsicherheiten ist es klar, dass ein starker Inhibitor JWH018 Neurotransmission, mit einer Wirksamkeit vergleichbar mit anderen synthetischen Cannabinoide wie WIN55, 212.Unter den verschiedenen Zubereitungen von "Spice", die von Auwarter et al analysiert wurden. (2009), war JWH018 häufig Additiv. Hier haben wir gezeigt, dass die Behandlung JWH018 zellulären Effekte ähnlich denen der anderen wirksam Cannabinoid-Agonisten wie WIN55, 212 hat. Wir haben festgestellt, dass ein stärkeres JWH018 CB1-Rezeptor-Agonisten als WIN55, 212, obwohl eine ähnliche Wirksamkeit ist. Dies steht im Einklang mit den Berichten, dass "Spice" Marihuana-ähnliche Effekte hat, wenn geraucht wird. Während Auwarter et al. festgestellt, dass JWH018 nicht die häufigste der Additive in verschiedenen Gewürzzubereitungen, schlägt die hohe Wirksamkeit, daß sie Auswirkungen auf das Verhalten beim Menschen zu erzeugen. Die Selektivität für JWH018 CB1-Rezeptoren ist gering: JWH018 einen Ki von etwa 9 Nm bei CB1-Rezeptoren und eine Ki von etwa 3 nm bei CB2-Rezeptoren (Huffman et al, 1994; Chin et al, 1999; Aung et al... , 2000). Während die Effekte, die wir beobachtet eindeutig auf CB1-Rezeptor-Aktivierung, die potenzielle Rolle von CB2-Rezeptoren in den Auswirkungen von "Spice" erfordert weitere Studien. Diese Studie hat JWH018 fokussiert, jedoch unterschiedliche Zubereitungen von "heiße" enthalten offenbar verschiedene synthetische Zusätze, wie eine modifizierte Version des CP47, 497 (Verlängerung der Dimethylheptyl Seitenkette dimethyloctyl), einem Cannabinoid-Liganden, die auch als Agonisten wirken können an CB1-Rezeptoren, aber bisher noch nicht charakterisierte und HU210 (Huffman et al, 2008;.. Auwarter et al, 2009). Es ist wahrscheinlich, dass diese zusätzlichen Verbindungen können auch zu den Verhaltens-und subjektiven Wirkungen durch das Rauchen "Spice" produziert beitragen, und ihre unterschiedlichen Pharmakologien kann dazu führen, verschiedene Präparate von "Spice" in ihren Auswirkungen auf die Gesundheit oder Psychoaktivität variieren. Untersuchung dieser zusätzlichen synthetischen Zusatzstoffen erfordert weitere Aufmerksamkeit. Trotz dieser Vorbehalte haben wir gezeigt, dass JWH018 tiefe CB1-Rezeptor-vermittelte Effekte auf zelluläre Signalwege und Neurotransmission, die geeignet sind, einen erheblichen Einfluss auf die kognitive Funktion haben sind, hat. Somit ist "Spice", die als "natürlich" Kräutermischung vermarktet wird, tatsächlich ein Fahrzeug der Lieferung für mindestens eine sehr potente synthetische CB1-Rezeptor-Agonist, und seine Präsenz dürfte Konto für die psychoaktive Wirkung erzeugt, wenn "Spice" geraucht wird.GlossarAbkürzungen:CB1-RezeptorCannabinoid-Rezeptor 1CP47, 4972 - [(1R, 3S)-3-Hydroxy-cyclohexyl] -5 - (2-methyloctan-2-yl) phenolEPSCexzitatorischen postsynaptischen StromERKextrazelluläre Signal regulated kinaseGPCRG-Protein-gekoppelter RezeptorJWH018naphthalin-1-yl-(1-pentylindol-3-yl) methanonMAPKmitogen activated protein kinaseRimonabant
THCΔ9-TetrahydrocannabinolWIN55212-2Mesylat

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